Rimegepant je jedini antagonist CGRP receptora na svijetu koji koristi patentiranu tehnologiju oralno raspadajućih tableta i prvi je lijek na svijetu koji se može koristiti i za liječenje i za prevenciju akutnih napadaja migrene.
Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je 27. veljače 2020. stavljanje u promet tableta remdesivir panikol sulfata pod robnom markom Nurtec® ODT.
Do danas su glavni sintetski putevi do aktivnog farmaceutskog sastojka remepirida dva puta koje je otkrio originalni proizvođač, Bristol-Myers Squibb, koristeći (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatrienpiridin-5-on (spoj 1) kao početni materijal.
Put 1: Remegapan se priprema reakcijom u šest koraka koja uključuje, između ostalog: redukciju ketonske skupine natrijevim borohidridom, kloriranje hidroksilne skupine trifenilfosfinom i N-klorosukcinimidom, supstituciju atoma klora natrijevim azidom, desilikonizaciju tetrabutilamonijevim fluoridom, spajanje i redukciju azidne skupine trimetilfosfinom. Put je prikazan u nastavku (slika 3):
Put 2: Koristeći spoj 1 kao početni materijal, remepam se sintetizira u tri koraka (jednostepena reakcija tetraizopropoksititana, aluminijevog oksida i paladija na ugljiku za proizvodnju ključnog međuprodukta 2a, uklanjanje zaštite za proizvodnju ključnog međuprodukta 2b i spajanje). Put je prikazan u nastavku (Slika 4):
Kao što se može vidjeti iz strukturne formule, molekula aktivnog farmaceutskog sastojka Remegapan ima tri kiralna centra. Stvaranje kiralnog amina na položaju 5 cikloheptana predstavlja značajan izazov za povećanje proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka. Daljnja istraživanja usredotočit će se na poboljšanje procesa sinteze ključnih međuprodukata 2a/2b.
Patent CN114957247A opisuje metodu za pripravu ključnih međuprodukata 2a/2b: korištenjem spoja 3a kao početnog materijala, odvija se stereoselektivna reakcija otvaranja prstena s Lewisovim reagensom kako bi se formirao spoj 3b, koji zatim prolazi kroz Suzukijevu reakciju, silanizacijsku zaštitu, supstituciju i uklanjanje zaštite kako bi se dobio ključni međuprodukt 2b u ukupnom prinosu od približno 54%. Metoda je prikazana u nastavku (Slika 5):
Patent CN116768938A opisuje metodu za pripravu ključnog međuprodukta 2a: korištenjem karbonilnog spoja (4a) kao početnog materijala, međuprodukt 1 se pripravlja redukcijom, TIPS zaštitom i reakcijom s 2,3-difluorobromobenzenom. Međuprodukt 1 podliježe asimetričnoj reakciji redukcije-aminacije pod djelovanjem FeⅡ/EDTA kompleksirajućeg katalizatora, a zatim se podvrgava amonolizi s 20%-tnom vodenom otopinom amonijaka da bi se dobio ključni međuprodukt 2a (Slika 6a).
U drugoj literaturi (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) opisan je postupak za pripravu ključnog međuprodukta 2b: korištenjem spoja 2 kao sirovine, ključni međuprodukt 2b dobiva se putem AlⅢ/EDTA katalize. Postupak je sljedeći (slika 6b):
Patenti CN116640811A/CN116083385A opisuju metodu za pripravu ključnih međuprodukata 2a/2b: korištenjem spoja 1/2 kao početnog materijala, ključni kiralni međuprodukti 2a/2b izravno se generiraju putem jednostepene transaminazne reakcije. Ovaj proces ne samo da ima kratak sintetski korak, već i značajno poboljšava kiralnu selektivnost i prinos ključnih međuprodukata 2a/2b. Nadalje, metodu pripreme karakteriziraju blagi reakcijski uvjeti i sigurne operacije naknadne obrade, što zadovoljava zahtjeve industrijske proizvodnje (slika 7).
Kiralni alkoholni spoj 4b je prekursor ključnih kiralnih aminskih međuprodukata 2a/2b. Trenutno, javno dostupni sintetski putevi spadaju u dvije kategorije: kemijske i kemoenzimske.
U literaturi (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), tvrtka koja je provela originalnu studiju opisala je put sinteze 4b putem asimetrične redukcije: korištenjem dimetil 2,3-piridindikarboksilata (5a) kao početnog materijala, međuprodukt 4a dobiven je Dieckmannovom reakcijom ciklizacije i dekarboksilacije, a zatim je kiralni alkoholni spoj sintetiziran asimetričnom redukcijom korištenjem metalnog katalizatora Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ s konverzijom od 100% i ee≥99,9% (slika 8).
U početku je istraživačka tvrtka u patentu CN102066358B spomenula da je diketonski spoj (4a) reduciran na 4b enzimskom metodom, ali nije otkrila specifične informacije o reakciji; kasnije je u literaturi (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) objavljeno da je diketonski spoj reduciran na 4b katalizom keton reduktaze ES-KRED-119 s prinosom reakcije od 81% i ee vrijednošću od 99,2% (Slika 9).
Keton reduktaza ES-KRED-119 korištena u gore navedenoj enzimskoj metodi kupljena je od tvrtke Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical je modificirao enzim u patentu CN202410502187.9, a koncentracija supstrata može doseći 100 g/L.
Enzimatska asimetrična redukcija bolje odgovara industrijskim zahtjevima za sintezu kiralnih alkoholnih spojeva (4b). Naknadne studije usredotočile su se na poboljšanje katalizatora ili probir i optimizaciju keton reduktaza, što ovdje neće biti detaljno raspravljano.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN i dr. Metoda za proizvodnju antagonista CGRP receptora cikloheptapiridina: SAD 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei i dr. Sintetske metode za rimegepant i njegove međuprodukte: Kina, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda za pripremu željeznog katalizatora i međuprodukta rimeksama: Kina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Preliminarna studija o tehnologiji sinteze fluoriranog kiralnog dijela antagonista CGRP receptora Remegapana metodom asimetrične katalitičke aminacije [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda za pripremu intermedijera rimexama: Kina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian i dr. Visoko učinkovita sinteza ključnih polimernih međuprodukata korištenjem modificirane transaminaze [J]. Istraživanje i razvoj organskih procesa, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai i dr. Učinkovita i skalabilna enantioselektivna sinteza CGRP antagonista [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Odricanje od odgovornosti: Ovaj članak je reproduciran s Yaozhi.com. Slike i tekst zaštićeni su autorskim pravima njihovih izvornih autora. Ova reprodukcija služi samo u informativne svrhe i ne odražava stavove ove platforme. Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa sadržajem, autorskim pravima ili drugim stvarima, ostavite poruku na ovoj platformi, a mi ćemo se pozabaviti njima u najkraćem mogućem roku.
Autorska prava © 2009-2026 YAOZH.COM. Sva prava pridržana. Ministarstvo industrije i informacijske tehnologije, registracijski broj: ICP10200070-3
Broj licence za pružanje telekomunikacijskih usluga s dodanom vrijednošću putem interneta: YuB2-20120028. Potvrda o kvalifikaciji za pružanje informacija o lijekovima putem interneta: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi web stranice: Yaozhi.com | Yaozhi vijesti | Yaozhi predavaonica | Yaozhi mediji | Yaozhi podaci | Kvalifikacije tvrtke | Kontaktirajte nas
Autorska prava © 2009-2026 YAOZH.COM. Sva prava pridržana. Ministarstvo industrije i informacijske tehnologije, registracijski broj: ICP10200070-3
Vrijeme objave: 23. siječnja 2026.